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用 3D 打印,改变现代制药业
版块:IT/互联网   类型:普通   作者:小羊羔links   查看:184   回复:0   获赞:0   时间:2022-01-23 23:48:11


3D 打印会像触屏交互变革消费电子一样,改变制药行业吗?


作者 | 凌梓郡
编辑 | 郑玄



2011 年,乔布斯去世后,iPhone4s 问世。作为 iPhone4 的优化版,它和 iPhone 一起成为了智能手机的划时代产品。它们的出现,重新定义人们手掌中的触屏交互,也意味着消费电子制造业的变革。

同一时期,化学制药车间则成了文物陈列馆。那一年底,美国药学年会(AAPS 上,药物评估与研究中心(CDER 主任 Janet Woodcock 说 「1950 年代的制药专家,都能轻易地辨认出当下的制药过程。」

药关乎人的生命安全,监管严格必然带来发展缓慢。但这不意味着稳定的行业不需要新兴技术。在 Janet Woodcock 的推动下,FDA 设立了新兴技术小组(ETT Emergency Technology Team ,为面临挑战的新兴技术提供支持。

2015 年 7 月 31 日,全球第一款 3D 打印药物——来自美国 Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦 ,获得 FDA(美国食品药品监督管理局 批准。这对于当时在南京成立刚满 4 天的「三迭纪」来说,无疑是意外之喜。这意味着 3D 打印制药监管审批开始有了先例。


第一款 3D 打印药物 | 来源 美国 Aprecia 公司


三迭纪源于公司联合创始人、首席科学官李霄凌教授(Xiaoling Li P h.D. 的一个科学假想 用 3D 打印技术,对药物制剂的研发和生产进行底层革新。


你可以想象一个药片,内部有不同大小形状的腔室,犹如拥有不同房间的微小建筑。每个房间里有不同的药物成分。它进入人体后,每个房门的开启时间点、先后顺序、其中成分的释放速度,甚至到达肠胃某个特定部才释放,都是按照预先设计来进行——药物的释放过程已然被事先编程。



01

制药的数字化 药片可编程



如果说「有效成分」是药的「灵魂」,那么「剂型」就是赋予它形状的「肉身」。

一款作为商品售卖的上市药物,除了有效成分的发现和验证,制剂也是重要的一环。有效成分怎样与辅料配合,最终被制造成片剂、胶囊、颗粒等合适的形态,并在被吞咽下后溶解、释放、再被人体吸收,都是制剂需要考虑的问题。

你可能听说过「缓释胶囊」,这是一种传统的「延迟释放」技术。每一粒胶囊里都有许多小颗粒,每一个小颗粒外面有包衣。依据包衣的薄厚不同,这些小颗粒就会在体内分批次溶解,依批次释放出内核的有效成分,使药效持续。可想而知,这种胶囊制作需要多道工序 将包衣薄厚不同的小颗粒分别制作出来,再按比例灌装成胶囊。

而在依据参数制作之前,还需要进行一系列试验。「如果需要某个速率,就要寻找合适厚度的包衣;需要尝试什么样的厚度,对应有什么样的速率,在试错中,找到其中一点。」李霄凌介绍。至于最普通的片剂,由有效成分和辅料混合均匀压制而成。在生产前也需要通过测试衡量两种成分按比例混合后的溶解行为,并且在多次尝试中优化。

3D 打印的革命性在于,可以用结构设计的全新思路来控制药物的释放过程。

以简单的恒速释放为例,辅料不与有效成分发生反应的前提下,再将它们混合好,按照设计好的结构,一层层打印到药片的对应部位。那么进入人体后,药物也会一层层依次溶解。调整每一层的表面积,就可以调整相对应部位的释放速率。

这种调整不依靠试错性试验,而是计算。根据已有的材料、溶解速度、表面积等已有数据,在电脑中先对药的内部结构进行数学建模,再依据模型打印。

可想而知,设计和生产的数字化,能让制药的效率提升。这种生产方式的优美之处还在于,它既实现了原有「片剂」、「胶囊」的各种释放给药的功能,又取消了两者之间工艺上的差别。


三迭纪 3D 打印药片 | 来源 三迭纪


传统工艺中,压片技术生产片剂,灌装胶囊技术生产胶囊。而用 3D 打印,所有剂型,无论结构如何复杂,实际上只是一种工艺 用 3D 打印机,依据数学模型参数,将药物结构打印出来。三迭纪创始人、首席执行官成森平形容 「三迭纪从事的是数字化的基建工程,我们正在建造一条现代化的制药高速通路。」

今天,三迭纪已经迈过成立前 4 年的技术验证期,进入了第二个阶段 产品开发期。今年 1 月,三迭纪的首款 3D 打印药物产品获得了美国 FDA 的新药临床批准(IND ,接下来将进行临床试验。这是继 2015 年之后,全球第二款获得美国 FDA IND 批准的 3D 打印药物。在中国,这款药也进入了注册申报阶段。

这款名为 T19 的产品,是一种治疗类风湿关节炎的药物,预计在 2023 年向 FDA 提交上市申请。



02

从科学设想到产品



3D 打印制药的历史可以追溯到 1996 年。麻省理工学院(MIT 的 Michael Cima 教授首次尝试用「粉末黏结」3D 打印技术来制药,之后便吸引了不少机构跟进研究。

目前,像德国默克、美国默沙东这样的药企巨头都对 3D 打印制药有所布局。不过,就发展阶段而言,完成技术验证,实现产品开发的公司只有两家,注册第一款药物的美国公司 Aprecia 之外,另一家便是三迭纪。

在技术路线上,两家公司并不一样。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏结」技术,将其工业化。这种技术将有效成分和辅料制备成粉末,用打印头喷射黏结剂,使药片成型。形成的药片疏松多孔,遇水几秒内就能够彻底溶解。这样短时间内释放大量有效成分,快速起效,尤其适用于吞咽困难的服药人群。

不过这种方式无法打印复杂的药物内部结构。三迭纪选择了热熔打印。热熔打印的思路是将固体融化成半固体,通过打印头挤出,再凝固成需要的形状。

常见的热熔打印技术进料必须是线材,这就对原料多了一层限制。三迭纪首创了热熔挤出沉积(MED Melt Extrusion Deposition 的新技术。将粉末状的原料和辅料软化 融化成可流动的半固体,通过打印头挤出,层层打印,沉积凝固,最终成为预先设计好的三维结构。

这样可以打印的材料更广泛,技术也更普适。

技术路线,和想实现的效果直接相关。成森平介绍,「三迭纪希望实现结构制剂,『挤出』这样的 3D 打印原理最适合。」

她形容三迭纪是一家由两位「理想主义者」创立的公司。李霄凌是美国太平洋大学(University of the Pacific 药学院终身教授,有 30 年药物传递技术研发经验,有丰富的科学想象力。谈到自己对技术的兴趣,他告诉,他对电、机械都很喜欢,在车库里有自己的车床。成森平曾是扬子江药业美国分公司的创始人,有 11 年的中美两国创业经验。她一直想做源于中国,影响全球的技术创新。


专利手绘稿及第一个 3D 打印药片 | 来源 三迭纪


公司成立前几个月,李霄凌画了一系列专利手绘稿。第一个专利手绘稿上设想了一枚有三个腔室的药片,旁边是对应三种不同成分的释放曲线。历时半年,第一个内部有结构的药片终于被原型机打印出来。

如今,三迭纪的 3D 打印技术能够打出结构复杂、目前工艺很难实现的药片。例如一款为严重失眠患者设计的药物,一个药片包含三种不同成分,三种释放曲线。药物进入人体后,首先释放的是作为镇定剂的唑吡酮,帮助患者快速进入睡眠状态。

随后,第二种成分——褪黑素才开始释放,而它会恒速释放七个小时左右,贯穿整个睡眠时间;而在清晨,第三种成分——约等于一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才会释放,唤醒患者。


严重患者的失眠药物设计 | 来源 三迭纪



03

30 年的愿景



做从来没有人做过的制药技术底层创新,意味着三迭纪需要从打印设备、材料数据、剂型设计三个技术方向上全部走通。公司团队是一个典型的跨学科「混编部队」。成森平说,三迭纪组合了 20 多个细分专业的人才去做这三件事情,「这是过往不会在一家制药公司里做的事情,我们把设备开发、材料研究和制剂开发全部完成了。」

这样一个团队,来自不同学科、工作背景的人必然要将各自的知识和技能打通。在人才招聘和培养上,公司也经历过一个痛苦的过程。

成森平笑说早年对人才跨界能力「抱有幻想」,挣扎后才接受了「新技术诞生新职业」的现实。对三迭纪来说,无论是什么背景、专业出身的人,也只能拥有三分之一经验。因此,公司会重点考察经验迁移能力。而对招进公司的人才,也需要给予充分的耐心,一边培养一边期待他们为公司创造更多价值。一个人是不是有创新的意愿,也很重要。李霄凌告诉,「如果有的人只想领一份薪水,并没有要全身心 入做这件事,这是教不会的。这不是发自内心的。」

公司的人才主要来自工程学、材料学、药剂学三个不同背景。科学家和工程师有不同的职业特质,最初 时的冲突来自思维模式。不同思维模式的碰撞,既能够激发出新的想法,同时也会有很多误解和摩擦。「混编部队就做好两件事情 第一个是目标上达成共识,第二个是在一起打胜仗。通过打胜仗相互适应打法,完了之后就能打下一个胜仗。」成森平说。


两位创始人不同思维方式也能够互补。李霄凌擅长从科学和技术的底层逻辑进行正向思维;成森平擅长从商业转化、企业运作的终点进行逆向思维。两个人彼此配合,能形成闭环,去思考从技术到产品、再到商业运作的全部环节。

从商业角度,不仅要考虑技术的先进性,也需要考虑从技术到产品的路径。

在 2016、2017 年的时候,三迭纪曾经铺开了十几个药物剂型设计的系统性研究。后来他们发现,光是和 资人讲解这些研究,就需要花好几个小时。于是公司果断做了取舍,只保留了几个研究充分、相对简单的设计,用于后续产品快速开发。

为一个在全球范围内开拓赛道的公司,三迭纪自然会以全球视角来思考科技创新。如今,在药物 3D 打印领域,公司已经建立起自己的专利护城河。全世界目前 3D 打印药物专利总共有 500 多项,三迭纪拥有其中 140 项。这些专利分布在开发方法范式、药物剂型、打印设备不同方面。

2020 年,三迭纪的 MED 3D 打印技术入选了 FDA 的新兴技术小组的项目;公司也受美国药典邀请,参与 3D 打印药物标准制定。

入新的阶段,三迭纪已经启动了开放战略,开放技术资源,与全球药企建立广泛 ,实现3D打印药物技术的商业化。定位为一家技术平台型公司,三迭纪主要有两种商业模式 一种是自主研发的全球产品对外许可销售权利,第二种是跟全球药企和中国药企一同开发药物产品。

无论以什么方式,公司都需要通过几款重磅产品来向市场证明3D打印药物的产品价值。预计2023年提交上市申请的T19药物背后,除了技术、临床疗效、审批,商业价值也是考虑的因素之一。

起其它领域的创业,制药人更加需要耐心。一个制药人从学术训练、到产业经验积累平均需要 20 年的时间。成森平看来,MED 3D 打印技术是「继 100 多年前制剂压片工艺发明后,最普适的固体制剂开发和生产技术。」两位创始人希望让三迭纪成为具有全球影响力的智能制药企业,推动制药行业变革、走出原创新兴技术的产业化和商业化之路。对成森平而言,她想用 30 年陪伴这个项目。



*封面来源 John Holcroft

本文为原创文章,转载 极客君 er


极客一问

你吃过3D打印出来的药物么?










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